Геномика этнических групп России
Эльза Хуснутдинова
ФГБУН Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, Башкирский государственный университет, Уфа, Россия
С целью изучения структуры генофонда и генетической истории современных народов Волго-Уральского региона, Средней Азии, Сибири и Северного Кавказа нами проведен комплексный анализ трех типов молекулярно-генетических маркеров: аутосомных, митохондриальных и У-хромосомных. В ходе исследований проанализированы геномы 10 000 индивидов из 50 популяций Евразии. Полногеномный анализ 610 000 SNPs был проведен с использованием биоинформатических подходов и соответствующих программ: ADMIXTURE, SmartPCA, BEAGLE, ChromoPainter, fineSTRUCTURE, GLOBETROTTER.
В результате комплексного анализа полиморфизма мтДНК, У-хромосомы и полногеномных данных впервые получены детальные характеристики структуры генофонда народов Волго-Уральского региона, Кавказа, Сибири и Средней Азии, выявлены эволюционные взаимосвязи при формировании их генофонда, сформирована целостная картина генетических взаимоотношений между изученными популяциями. Установлено, что региональная генетическая дифференциация выражена слабее, нежели дифференциация согласно языковым семьям, что свидетельствует о том, что, несмотря на общность языка анализируемых народов и известные исторические и этнографические данные об их общих исторических корнях, территориальная близость, по-видимому, привела к сглаживанию существовавших ранее этногенетических различий и большей генетической близости нынешних популяций, чем их историческая лингвистическая и этнокультурная общность. По аутосомным локусам популяции Волго-Уральского региона являются более дифференцированными, чем популяции Средней Азии или Северного Кавказа, что согласуется с лингвистическими и антропологическими данными о сложности этногенеза народов данного региона России, в пределах которого проходил наиболее активный процесс контактов и взаимодействия групп с различными расовыми и антропологическими характеристиками.
Изучение географического распространения гаплогрупп мтДНК в изученных нами популяциях Волго-Уральского региона, Средней Азии и Северного Кавказа показало, что в популяциях, ближе расположенных к границе между Европой и Азией, заметно возрастает как частота, так и уровень разнообразия типов мтДНК, характерных для популяций Сибири и Центральной Азии. В популяциях Волго-Уральского региона (татар, русских, северо-западных башкир, чувашей, мордвы, удмуртов, коми-пермяков и коми-зырян) преобладающими являются западно-евразийские линии мтДНК (82,7%), за исключением пермских и юго-восточных башкир, в генофонде которых с высокими частотами обнаружены восточно-евразийские гаплогруппы F1b (22,9%) и D4 (14,6%). В результате полного секвенирования 33 митохондриальных геномов, принадлежащих парагруппе H*, в популяции удмуртов обнаружена ранее не описанная гаплогруппа мтДНК Н99, которая, вероятно, имеет автохтонное происхождение, поскольку проведенный скрининг показал отсутствие этой гаплогруппы в других популяциях Волго-Уральского региона, а также в популяциях эстонцев, русских, армян и иранских азербайджанцев. В популяциях архангельских башкир, чувашей и марийцев впервые обнаружена линия гаплогруппы мтДНК Н55, определяемая заменой С9449Т, что свидетельствует о наличии межэтнических контактов между популяциями региона по женской линии. Сравнительный анализ с литературными данными позволил проследить четкий градиент увеличения азиатских линий мтДНК с запада на восток и показать, что лингвистическое сходство популяций играет меньшую роль, чем географическая близость или отдаленность популяций.
Анализ распределения частот гаплогрупп Y-хромосомы в популяциях Волго-Уральского региона показал, что основная доля приходится на три гаплогруппы: R1b-M269, R1a-M198 и N-M231, частоты которых в сумме в разных популяциях составляют от 49% до 100%. Впервые выявлено, что доминирующей линией гаплогруппы R1a-M198 Y-хромосомы в популяции башкир является R1a-Z2125, что связано с переднеазиатским и среднеазиатским влиянием. В других популяциях Волго-Уральского региона обнаружено преобладание линий R1a-M558 и R1a-М458, которые определяют восточноевропейское влияние. Впервые показано, что наиболее распространенной линией гаплогруппы R1b-M269 Y-хромосомы в Волго-Уральском регионе является R1b-Z2105, которая была обнаружена в популяциях башкир (36,2%), удмуртов, (21,2%), коми (8%), мордвы (6,8%), бесермян (3,8%), и чувашей (2,3%).
Полногеномный анализ 610 000 SNPs в популяциях Волго-Уральского региона позволил сделать вывод о наличии в них генетических компонент, имеющих различное происхождение, связанное как с западно- и восточно-евразийскими источниками, так и, в меньшей степени, с Передней Азией и, вероятно, Южной Азией. В то же время, для популяции башкир показано повышенное содержание восточно-евразийского компонента, а популяция мордвы демонстрирует сходство с популяциями Восточной Европы, в особенности, с русскими Севера.
В результате полногеномного анализа 610 000 SNPs в 24 тюркоязычных популяциях Сибири, Центральной Азии, Волго-Уральского региона, Северного Кавказа, Закавказья, Ближнего Востока и Балкан нами впервые показано Южносибирское происхождение единого генетического пласта у всех тюркоязычных групп. Полученные нами датировки времени метисации тюркоязычных народов на основе анализа длин хромосомных сегментов различного происхождения варьируют в пределах от 410 г н.э. до1190 г н.э., что перекрывается с историческим периодом активных миграций тюрко%D1%8Fзычных кочевников (с 6 по 11вв н.э.).
В результате анализа полиморфизма кодирующего региона и ГВС1 мтДНК получена детальная характеристика генетической структуры популяций Кавказа (андийцев, аварцев, багуалинцев, чамалинцев, чеченцев, даргинцев, ингушей, кумыков, лезгин, табасаран, абхазов, армян, мегрелов, южных и северных осетин, абазин, адыгов, балкарцев, черкесов, кабардинцев, карачаевцев, караногайцы и кубанских ногайцев). Подавляющее большинство (90.4%) линий мтДНК в популяциях Кавказа относятся к западно-евразийским кластерам, небольшое число образцов (8.5%) относится к восточно-евразийским гаплогруппам. На основании данных о полногеномной изменчивости мтДНК реконструирована филогения гаплогруппы Н и ее субклейдов. Эволюционный возраст субгрупп гаплогруппы H варьирует в широком диапазоне от 10100 до 48400 лет. В этнических группах Кавказа впервые описаны новые субклейды гаплогруппы H мтДНК: H19, H20 и H21. Показано, что наиболее вероятным местом возникновения гаплогруппы Н является территория Южного Кавказа/Ближнего Востока. Полученные результаты свидетельствуют о начале экспансии гаплогруппы Н до последнего ледникового максимума, с наиболее старыми линиями, встречающимися с максимальной частотой на Южном Кавказе и северной части Ближнего Востока. На основании изучения распределения частот гаплогрупп Y-хромосомы показано, что популяции Кавказа характеризуются высокой частотой гаплогрупп G-M201 (большей частью представленной G2-P287), J-12f2 (J1-M267 и J2-M172) и R1-M173 (большей частью представленной R1a1a-M17 и R1b1b2-M269). Подобный профиль распределения частот гаплогрупп характерен только для автохтонных популяций Кавказа и не встречается больше нигде в мире. Показано, что этнические группы западной и восточной части Северного Кавказа отличаются по результатам анализа частот гаплогрупп Y-хромосомы. С другой стороны, анализ гаплотипов в программах CHROMOPAINTER и fineSTRUCTURE демонстрирует существенную связь генетической структуры популяций Кавказа с географией. Результаты исследования являются существенным вкладом в сумму знаний об особенностях генофондов коренного населения Кавказа.
На основе данных полногеномного анализа SNPs нами впервые показано, что популяции Кавказа демонстрируют существенно более единообразную генетическую структуру, чем можно было бы предполагать, исходя из выраженного этнического и лингвистического разнообразия региона. Нами установлено, что их формирование происходило на основе гетерогенного генетического субстрата переднеазиатского происхождения с последующим существенным дрейфом генов в изолированных популяциях. Впервые показано существование отчетливого потока генов из популяций Восточной Европы в популяции Кавказа.
Исследования коренных народов Сибири (якутов, эвенов, эвенков, долган и юкагир) по данным трех систем маркеров показало, что Саха (Якутия) была заселена в результате повторяющихся экспансий из Южной Сибири, хотя имел место и небольшой поток генов из района нижнего Амура и/или Камчатки. Наличие небольшого западно-евразийского компонента свидетельствует в пользу как недавнего и продолжающегося смешивания с представителями Восточной Европы, так и древнего потока генов из Западной Евразии.
Изучение разнообразия генома человека на уровне этносов и популяций является и основным подходом для решения вопросов молекулярной эпидемиологии наследственных и многофакторных болезней. При выявлении популяционных и этнических особенностей молекулярно-генетических основ наследственных и многофакторных заболеваний создаются условия для разработки оптимальных для конкретных регионов и этнических групп способов прогнозирования риска их развития. В настоящее время генетическая природа наследственных заболеваний активно изучается во всем мире. В то же время, в большинстве аналогичных исследований, проводимых как за рубежом, так и в России, отсутствует этнический подход к решению проблемы, являющийся крайне важным, так как локальные этнические группы, проживающие даже в одном регионе, в настоящее время все еще сохраняют достаточно выраженную генетическую подразделенность и своеобразие генофондов. Подтверждением этому служат результаты проведенных нами исследований по изучению молекулярных основ ряда наследственных и многофакторных заболеваний, распространенных в популяциях Волго-Уральского региона, Сибири и Кавказа. В ходе этих исследований в генах 10 мноногенных болезней были установлены существенные особенности по спектру и частоте мутаций. Для некоторых из данных заболеваний выявлены мутации, не описанные ранее в литературе, и определено их происхождение. На основе исследования региональных и этнических особенностей молекулярно-генетической природы моногенных заболеваний нами разработаны и внедрены в практику медико-генетического консультирования наиболее оптимальные для региона, с учетом этнической принадлежности больных, подходы пренатальной и пресимптоматической ДНК-диагностики.
Изучение многофакторной патологии в Волго-Уральском регионе включало анализ полиморфизма более 1500 генов-кандидатов и полногеномный анализ ассоциаций 610 000 SNPs для ряда заболеваний. Проведено молекулярно-генетическое изучение 12 многофакторных заболеваний и комплексных признаков в 3-х этнических группах России. Для всех указанных заболеваний установлены генетические факторы повышенного и пониженного риска развития той или иной патологии, формы или характера течения заболевания, определены общие и этноспецифические аллели и гаплотипы риска. В результате полногеномного %D0%B0нализа SNPs нами в составе международных консорциумов GABRIEL, GEFOS, MEDIGENE и Breast Cancer Research впервые в мире выявлены новые гены предрасположенности к развитию рака молочной железы, остеопороза, метаболического синдрома и бронхиальной астмы. На основе результатов, полученных коллективом, создана уникальная база данных о структурных особенностях генов отдельных многофакторных заболеваний у больных различной этнической принадлежности из ряда регионов России.
Основные публикации:
- Litvinov, Sergey; Kutuev, Ildus; Yunusbayev, Bayazit; Khusainova, Rita; Valiev, Ruslan; Khusnutdinova, Elza. (2008). Alu insertion polymorphisms in populations of the South Caucasus. Balkan Journal of Medical Genetics, 11, 25 - 30.
- Кутуев И.А., Литвинов С .С., Юнусбаев Б.Б., Хусаинова Р.И., Валиев P.P., Виллемс Р., Хуснутдинова Э.К. (2010). Генетическая структура популяций Кавказа по данным Y-хромосомы. Медицинская генетика, 3, 18 - 25.
- Yunusbayev B, Metspalu M, Järve M, Kutuev I,… Rootsi S, Metspalu E, Behar DM, Varendi K, Sahakyan H, Khusainova R, Khusnutdinova EK, Underhill PA, Kivisild T, Villems R. The Caucasus as an asymmetric semipermeable barrier to ancient human migrations // Mol Biol Evol. – 2012. V. 29 (1). P. 359-365.
- Хуснутдинова Э.К., Литвинов С.С., Кутуев И.А., Юнусбаев Б.Б., Хусаинова Р.И., Ахметова В.Л., Э. Метспалу, С. Роотси, Р. Виллемс (2012). Генофонд этнических групп Кавказа по данным комплексного исследования Y-хромосомы, митохондриальной ДНК и полногеномного анализа. Генетика, 48(6), 750 - 761.
- Хусаинова Р.И., Литвинов С.С, Хуснутдинова Э.К. Исследование мутации H63D в гене гемохроматоза (HFE) в популяциях Центральной Евразии (2013) // Генетика, 49 (2), 269-278
- Raghavan M., … Rootsi S., Mägi R., Campos P.F., Balanovska E., Balanovsky O., Khusnutdinova E., Litvinov S., Osipova L.P, Fedorova S.A., Voevoda M.I., Villems R., Nielsen R., Jakobsson M. Willerslev E. Upper Palaeolithic Siberian genome reveals dual ancestry of Native Americans // Nature, 2013, published online, November 2013, doi:10.1038/nature12736
- Lazaridis I, …Patterson N, Mittnik A, Renaud G., et al., Ancient human genomes suggest three ancestral populations for present-day Europeans // Nature. 2014. 513. P. 409–413. doi:10.1038/nature13673
- Трофимова Н.В., Ахметова В.Л., Литвинов С. С., Хусаинова Р.И., Ахатова Ф.С., Хуснутдинова Э.К.. Генетическая характеристика популяций Волго-Уральского региона по данным об изменчивости Y-хромосомы // Генетика. 2015. Т. 51, №1
- Литвинов С.С., Хуснутдинова Э.К. Современное состояние исследований в области этногеномики // Генетика. 2015. Т. 51, №4
- Underhill P.A., …Poznik G.D., Rootsi S., Järve M., Lin A.A., …, Khusnutdinova E.K., Herrera R.J., Chiaroni J., Bustamante C.D., Quake S.R., Kivisild T., Villems R. The phylogenetic and geographic structure of Y-chromosome haplogroup R1a // Eur J Hum Genet. – 2015. – V. 23(1). – P.124-131. doi: 10.1038/ejhg.2014.50.
- Lazaridis I.,… Khusainova R., Khusnutdinova E., Litvinov S., Reich D., Krause J. Ancient human genomes suggest three ancestral populations for present-day Europeans // Nature. 2014.- V.513. –P409-413. Doi: 10.1038/nature 13673.
- Raghavan M.,… Steinrücken M., Harris K., …, Khusnutdinova E., …, Litvinov S., Song Y.S., Nielsen R., Willerslev E. Genomic evidence for the Pleistocene and recent population history of Native Americans // Science. – 2015. – V.349(6250):aab3884. doi: 10.1126/science.aab3884.
- Sudmant P.H., …Mallick S., Nelson B.J., … Khusainova R., Khusnutdinova E., Klitz W., Winkler C., Labuda D., Metspalu M., Tishkoff S.A., Dryomov S., Sukernik R., Patterson N., Reich D., Eichler E.E. (Collaborators 51). Global diversity, population stratification, and selection of human copy-number variation // Science. 2015 - V. 349 (6253):aab3761.
- Yunusbayev B, Metspalu M, …Valeev A, Litvinov S, Valiev R, Akhmetova V, Balanovska E, Balanovsky O, Khusainova R M, Malyarchuk B, Osipova L, Voevoda M, Khusnutdinova E, Villems R. // The genetic legacy of the expansion of Turkic-speaking nomads across Eurasia. PLoS Genet. 2015 Apr 21;11(4):e1005068. doi: 10.1371/journal.pgen.1005068. eCollection 2015 Apr.
- Karmin M., Saag L., Vicente M., …, Yunusbayev B., …, Litvinov S., …, Khusainova R., Trofimova N., Akhmetova V., Khidiyatova I., …, Khusnutdinova E.K., … Metspalu M., Villems R., Kivisild T. A recent bottleneck of Y chromosome diversity coincides with a global change in culture // Genome Res. – 2015. – V.25(4). – P.459-466. doi: 10.1101/gr.186684.114.
- Kushniarevich A., Utevska O., Chuhryaeva M., …, Yunusbayev B., Khusnutdinova E., …, Kivisild T., Villems R., Balanovsky O. Genetic Heritage of the Balto-Slavic Speaking Populations: A Synthesis of Autosomal, Mitochondrial and Y-Chromosomal Data // PLoS One. – 2015. – V.10(9):e0135820. doi: 10.1371/journal.pone.0135820. eCollection 2015.
- Fedorova SA,…Voevoda MI, Osipova LP, Platonov FA, Tomsky MI, Khusnutdinova EK, Torroni A, Villems R. Autosomal and uniparental portraits of the native populations of Sakha (Yakutia): implications for the peopling of Northeast Eurasia// BMC Evol Biol. 2013 Jun 19;13(1):127.
- Barashkov N. A., Dzhemileva L. U., Fedorova S. A., Teryutin F. M., Posukh O. L., Fedotova E. E., Lobov S.L., Khusnutdinova EK. Autosomal recessive deafness 1A (DFNB1A) in Yakut population isolate in Eastern Siberia: extensive accumulation of the splice site mutation IVS1+1G>A in GJB2 gene as a result of founder effect // Journal of Human Genetics. - 2011. – V.9. P.1-9.
- Underhill PA, …Balanovsky O, Khusnutdinova EK, Herrera RJ, Chiaroni J, Bustamante CD, Quake SR, Kivisild T, Villems R. The phylogenetic and geographic structure of Y-chromosome haplogroup R1a // Eur J Hum Genet. – 2015. – V. 23(1). – P.124-131. doi: 10.1038/ejhg.2014.50.
- Estrada, Karol; Styrkarsdottir, Unnur; Evangelou, Evangelos; Hsu, Yi-Hsiang; Khusainova, Rita; Khusnutdinova, Elza; …Uitterlinden, Andre G.; Ralston, Stuart H.; Ioannidis, John P. A.; Kiel, Douglas P.; Rivadeneira, Fernando Genome-wide meta-analysis identifies 56 bone mineral density loci and reveals 14 loci associated with risk of fracture // NATURE GENETICS, 2012, V. 44, I. 5
- Ghoussaini, Maya; …Bermisheva, Marina; Prokofieva, Darya; Khusnutdinova, Elza; Easton, Douglas F. Genome-wide association analysis identifies three new breast cancer susceptibility loci // NATURE GENETICS, 2012, V. 44, I. 3
- Prokofyeva, D.; Bogdanova, N.; Bermisheva, M.; Hillemanns, P.; Khusnutdinova, E.; Doerk, T. Rare occurrence of PALB2 mutations in ovarian cancer patients from the Volga-Ural region // CLINICAL GENETICS, 2012, V. 82, I. 1
- Figueroa, Jonine D.; Khusnutdinova, Elza; Bermisheva Marina; Easton, Doug; Spurdle, Amanda B. Associations of common variants at 1p11.2 and 14q24.1 (RAD51L1) with breast cancer risk and heterogeneity by tumor subtype: findings from the Breast Cancer Association Consortium // HUMAN MOLECULAR GENETICS, 2011, V. 20, I. 23
- Moffatt M.F., Gut I.G., Demenais F., Strachan D.P., Bouzigon E., Heath S., von Mutius E., Farrall M., Lathrop M., Cookson W.O.; GABRIEL Consortium (Collaborators (164): … Khusnutdinova E.K., Karunas A.S., Fedorova Y.Y.…). A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma //New England J Med. 2010 Sep 23; 363(13):1211-21.
- Karunas AS, Iunusbaev BB, Fedorova IuIu, Gimalova GF, Ramazanova NN, Gur'eva LL, Mukhtarova LA, Zagidullin ShZ, Etkina EI, Khusnutdinova EK. Genome-wide association study of bronchial asthma in the Volga-Ural region of Russia // Journal of Molecular Biology. – 2011. –45(6). P. 992-1003.
- Khidiyatova I., Gilyazova I., Akhmetova V., Khusnutdinova E. Hereditary diseases in the Volga-Ural region of Russia /Genomics and health in the developing world. Ed. By D.Kumar, MD, FRCP, FRCPCH, FACMG. - Oxford University press. – 2012. – P. 1348-1355. (ISBN 978-0-19-537475-9).
- Shungin D, Winkler TW, …Khusnutdinova E.K., Khusainova R.I… New genetic loci link adipose and insulin biology to body fat distribution // Nature. 2015. – V. 518 (7538). – P.187-196. doi: 10.1038/nature14132.