Прорыв в клеточной терапии

Аутоиммунные заболевания являются второй по значимости причиной хронических заболеваний. По данным ряда исследований, от этого недуга страдают десятки миллионов людей по всему миру. Этот вид расстройств включает группу из более ста болезней невыясненной этиологии с нарушенным балансом иммунной системы. В основе этого дисбаланса лежит генетически обусловленная недостаточность регуляторного звена иммунитета. Что это значит? У больных активированы иммунные клетки, которые нападают на определенные ткани жизненно важных органов. Например, у больных диабетом аутоагрессивные Т-лимфоциты уничтожают бета-клетки поджелудочной железы, которые производят инсулин; у больных рассеянным склерозом они атакуют миелиновую оболочку, которая покрывает нервное волокно, незащищенная нервная ткань разрушается и не выполняет больше свои функции. В результате у больного появляются проблемы с координацией, начинается хромота, страдает зрение. 

В начале нашего века проводились исследования, в результате которых были обнаружены Т-клетки, обладающие способностью подавлять иммунные реакции. Эти клетки регулируют иммунный ответ и препятствуют развитию аутоиммунных процессов. Такие клетки были названы регуляторными. Выяснилось, что у больных аутоиммунными заболеваниями количество регуляторных Т-клеток снижено, а их функция нарушена. Возникла перспектива использовать регуляторные Т-клетки для лечения аутоиммунных заболеваний. Профессор Светлана Быковская, работая над решением этой задачи в Отделе клеточных технологий и регенеративной медицины НИИ фундаментальных и прикладных биомедицинских методов ГБОУ ВПО Российского национального исследовательского медицинского университета (РНИМУ) им. Н.И. Пирогова МЗ России, нашла решение, как размножать регуляторные Т-клетки иммунной системы человека. – Регуляторные Т-клетки (Т-рег) играют ключевую роль в противодействии аутоиммунным заболеваниям. – Рассказывает Светлана. – Среди таких заболеваний одно из самых тяжелых и распространенных – рассеянный склероз. Это заболевание поражает головной и спинной мозг, что приводит к потере мышечного контроля, зрения, баланса и чувствительности. 
 

– Насколько я понимаю, такие аутоиммунные заболевания, как рассеянный склероз, не только широко распространены, но и с большим трудом поддаются лечению. 
– Рассеянный склероз, как и большинство других аутоиммунных заболеваний, характеризует длительное течение и тяжелая инвалидизация больного. Применяемые в настоящее время современной медициной средства не излечивают заболевание, а только сокращают периоды обострений. Клеточная терапия – то есть лечение пациентов их собственными клетками – это своего рода новая эра в медицине. В нашем Отделе проводятся научные исследования в направлении регенеративной клеточной терапии. Совместно с учеными и врачами нами разработаны и продолжают усовершенствоваться методы выделения клеток из крови доноров и больных для получения вакцин Т-регклеток, которые помогают в лечении ряда аутоиммунных заболеваний. Нами также проводятся исследования, направленные на разработку методов подавления отторжения трансплантата, включая подавление реакции «трансплантат против хозяина (РТПХ)». В нашей работе принимают участие Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, директор которого, Евгений Львович Насонов, наш научный консультант. Мы работаем также с Научным центром неврологии РАМН и Республиканской детской клинической больницей МЗ РФ. Мы активно сотрудничаем с заведующей отделением трансплантации костного мозга этой клиники доктором медицинских наук Еленой Владимировной Скоробогатовой и ее молодыми сотрудниками Екатериной Пристансковой и Кириллом Киргизовым. 

– Судя по всему, в этой работе вы добились немалых успехов. Расскажите о том, как действует ваша методика клеточной терапии. 
– У пациентов с рассеянным склерозом выявлен дефицит регуляторныхТ-клеток (Т-рег), о которых я говорила раньше. У больных такие клетки ослаблены, их функция подавлена, а количество сильно снижено. Мы нашли выход – у больного можно взять кровь, выделить из нее то небольшое число Т-регуляторных клеток, которые в ней сохранились, и затем создать в лаборатории такие условия, при которых бы эти выделенные клетки быстро размножились. Через 6–7 дней культивирования размноженных клеток оказывается достаточно. Мы вводим их больному, делаем инъекцию. Если говорить простым языком, когда в организм больного попадает сразу огромное количествоТ-регуляторных клеток, аутоиммунное заболевание начинает отступать. То есть мы сразу же, после первой инъекции, наблюдаем предотвращение обострений. Через 2–3 недели уровень Т-регуляторных клеток в крови больного повышается. Наша задача – поднять количество этих клеток до нормы, то есть до уровня здорового человека. Если есть необходимость, мы делаем еще 2–3 инъекции. На научном языке это звучит так:Т-регуляторные клетки контролируют иммунный ответ на аутоантигены, предотвращая развитие аутоиммунных реакций и минимизируя Т-клеточнуюиммунопатологию. То есть болезнь оказывается под контролем – она не может себя проявлять под постоянным давлением достаточно большого количества Т-рег клеток. Одно из наших главных достижений, без которого вся методика ничего бы не стоила, заключается в том, что мы научились очень быстро выращивать огромные популяции полезных клеток. В течение 6-8 дней число культивируемых Т-рег клеток возрастает в 1000–1500 раз. Как правило, мы берем у больных 40–50 мл крови. В этом объеме содержится около 200–300 тысяч Т-рег клеток. Мы их выделяем, за одну неделю увеличиваем их число до 300–400 миллионов и вводим обратно пациенту. 

– Вы говорили, что кроме рассеянного склероза, у вас еще одно первоочередное направление исследований – подавление реакции «трансплантат против хозяина». Расскажите об этом. 
– Обычно трансплантацию костного мозга от одного человека (донора) к другому (хозяину) делают у больных с некоторыми видами опухолевых заболеваний. В результате трансплантации у больного с опухолью приживляются иммунные клетки донора, которые борются с опухолью и уничтожают ее. К сожалению, частым осложнением этой процедуры становится реакция «трансплантат против хозяина», сокращенно РТПХ. Иммунные клетки донора (человека, который дал больному свой костный мозг) нападают на ткани и органы хозяина, то есть больного, как на некий чуждый для них объект. Т-клетки донора становятся агрессивными и атакуют кожу, печень и кишечник хозяина. В настоящее время заболевание лечится интенсивной химиотерапией и облучением. В результате уничтожаются почти все иммунные клетки. Одновременно с нейтрализацией агрессивных Т-клеток, которые вызывают РТПХ, убиваются и клетки, ответственные за борьбу с опухолью. Таким образом, помимо того, что химиотерапия и облучение сами по себе крайне вредны для всего организма, подавляется еще и противоопухолевый иммунитет. Если же вместо облучения или химиотерапии после трансплантации вводить пациентам выращенные в лаборатории T-рег клетки, они будут держать под контролем пересаженные Т-клетки трансплантата, не давая им стать агрессивными, при этом не убивая ни их, ни те Т-клетки, которые отвечают за противоопухолевый иммунитет. Вообще, тяжесть РТПХ непосредственно связана с низким содержанием регуляторных Т-клеток в организме больного. То есть их сниженного количества в крови больного часто не хватает для того, чтобы остановить РТПХ. 

– А инъекция этих искусственно выращенных клеток больному безопасна? Не наблюдается ли побочных эффектов? 
– Исследование дает обнадеживающие результаты с точки зрения безопасности, переносимости и эффективности, сопровождается клиническим улучшением. В месте инъекции у пациентов не наблюдалось покраснения, болезненности, воспаления или аллергической реакции. 

– Расскажите, пожалуйста, об уже имеющемся опыте применения разработанной вами методики. 
– Необходимо подчеркнуть, что это пока не утвержденный метод лечения, а клиническое исследование в рамках научной работы. В моей исследовательской практике есть пример излечения детей с тяжелой формой РТПХ, которая не поддавалась никаким другим методам терапии. Симптомы исчезали после 2–3 инъекций Т-рег клеток с интервалом 2–3 недели. У годовалой девочки с кожной формой РТПХ 3-й стадии, когда сильно поражена кожа, кожная сыпь исчезла после двух инъекцийТ-регуляторных клеток с интервалом в 3 недели. Во всех случаях лечение проходит успешно, побочных эффектов не наблюдается. Кроме того, в настоящий момент мы лечим нескольких пациентов в рамках научных исследований, на некоммерческой основе. Эти пациенты – люди, страдающие рассеянным склерозом, тяжелым, неизлечимым инвалидизирующим недугом. Традиционные лекарства, которыми лечили этих пациентов ранее, оказывали болезненные побочные эффекты и не помогали. Наш же метод препятствует прогрессированию рассеянного склероза и не имеет побочных эффектов. В 2012 году Проект научных исследований по рассеянному склерозу, представленный коллективом Отдела клеточных технологий и регенеративной медицины в фонд «Сколково», получил одобрение Экспертного совета «Сколково», а сама компания «Регенекс» была принята в число резидентов российской «силиконовой долины». Также был получен грант сроком на 6 месяцев для подачи патента, проведения маркетинговых исследований и пилотных испытаний рассеянного склероза и РТПХ. Этот первый грант фонда «Сколково» позволил помочь 9 пациентам. Врачи из Центра неврологии РАН, Института ревматологии РАН и Детской республиканской клинической больницы регистрируют клинический статус больных после каждой инъекции выращенных нами Т-рег клеток в соответствии с Протоколом научных испытаний. Лечение наших пациентов проходит успешно, однако исследования продолжаются. Чем больше инвестиций нашему проекту удастся привлечь, тем большему числу пациентов сможет помочь компания «Регенекс» в лечении рассеянного склероза. Кроме того, дополнительные инвестиции необходимы для доказательства эффективности нашей методики при лечении других аутоиммунных заболеваний. 

– Расскажите, пожалуйста, о существующих на мировом рынке аналогах вашей разработки. 
– В мире существуют многочисленные исследования на животных, где показана эффективность применения Т-рег клеток для лечения довольно широкого спектра аутоиммунных заболеваний. Азиатским, европейским и американским ученым, начиная с нулевых годов, удавалось лечить у подопытных животных колит, останавливать диабет в начале заболевания, подавлять энцефаломиелит, замедлять прогрессию коллаген-индуцированного артрита, а также предотвращать развитие РТПХ и отторжение трансплантата. В настоящее время на рынке уже существует два варианта действующих вакцин, разработанных американскими учеными. Однако эффективность аналогов гораздо ниже, потому что кроме нас еще никому не удалось за неделю увеличить число регуляторных Т-клетокболее чем в тысячу раз. И это ключевой момент, потому как от количества клеток в одной инъекции зависит общий успех метода. 

– Расскажите, пожалуйста, о том пути, который привел вас если и не к изобретению – наверное, это слишком громкое слово – то к работе над этой технологией. Можно ли назвать эти исследования делом всей вашей жизни? 
– Я занималась изучением проблем клеточного иммунитета в разных его проявлениях: противоопухолевый, трансплантационный иммунитет, аллергии, аутоиммунные заболевания. С 1993 по 2003 годы я работала в США, в Медицинском центре университета города Питсбурга. Там я освоила новейшие методы исследования в области клеточной иммунологии, принимала участие в нескольких крупных проектах совместно с американскими коллегами. 

– Одним из ваших открытий стал механизм, с помощью которого лимфоцит убивает клетку-мишень… 
– Наверно, можно сказать, что моим. Эти исследования были продолжены американскими учеными. В 2004 году я вернулась из США и примерно до 2009 года возглавляла Лабораторию клеточного мониторинга на базе НИИ ревматологии. Там удалось развернуть исследования в области изученияТ-регуляторных клеток у больных аутоиммунными заболеваниями. Было начато культивирование регуляторных Т-клеток с целью создания аутологичных клеточных вакцин для лечения больных аутоиммунными заболеваниями. С 2009 года по настоящее время исследования продолжаются в Отделе клеточных технологиий и регенеративной медицины РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Кстати, там же, 4 года назад и зародился проект «Регенекс». Еще мы изучили иммунофенотипические показатели 28 доноров и 52 больных с ремитирующим рассеянным склерозом (РРС) на разных стадиях заболевания. Через 2 недели после введения в кровь больных Т-рег клеток они сохранялись и продолжали размножаться, в результате чего резко улучшались клинические показатели. Самая же большая удача заключается в том, что вокруг меня собралась потрясающая команда молодых ученых – им всем до 30 лет, это настоящее будущее российских биотехнологий. Антон Кескинов и Владимир Мухин стали вместе со мной со-основателями компании «Регенекс». 

– Насколько, по-вашему, перспективен ваш проект для инвесторов, как вы оцениваете рынок вашей технологии? 
– Мировой рынок препаратов для лечения аутоиммунных заболеваний устойчиво растет год от года, за 8 лет он увеличился вдвое, сейчас составляет больше $30 млрд и еще вырастет вдвое к 2017 году. В США стоимость затрат на лечение пациента с рассеянным склерозом на протяжении всей жизни в среднем составляет $4,1 млн. А с учетом того, что каждый больной отсутствует на работе или переходит на инвалидность, получает оплачиваемые больничные листы или помощь по инвалидности, члены его семьи также полностью или частично теряют трудоспособность, чтобы ухаживать за ним, экономика страны теряет еще около $20 млн на каждого больного аутоиммунным заболеванием. Поэтому наиболее перспективными и востребованными являются такие методы лечения, которые позволяют в корне изменить течение болезни, подавить обострения, минимизировать риск инвалидизации пациента. Такая стратегия экономически оправданна, и за рубежом это понимают. Это подтверждается тем, что эффективные методы лечения аутоиммунных заболеваний пытаются разрабатывать мировые гиганты фарминдустрии и биотехнологий. 

– А что с рынком в России? 
– В России рассеянный склероз входит в группу лекарственного обеспечения высокозатратных нозологий («7 нозологий»), средства для лечения которых закупаются централизованно за счет федерального бюджета. В ближайшие два года, к примеру, из бюджета планируется ежегодно выделять 12,9 млрд руб на покупку дорогостоящих препаратов для лечения рассеянного склероза. По подсчетам, ежегодная стоимость курса лечения одного пациента с рассеянным склерозом в России составляет около 370 тыс. рублей. Казалось бы, ну цифры и цифры, надо же людям жизнь спасать. Но только вот те методы, на которые эти деньги уходят, неэффективны и в лучшем случае способны сглаживать обострения, но предотвратить их не способны. Причем это не только у нас так, я на всякий случай напомню, но и во всем остальном мире тоже. Поэтому, как видите, перспективы у нашего проекта есть, и неплохие. Сейчас для нас главное продолжать исследования, расширять их на различные виды аутоиммунных заболеваний, чем мы и занимаемся – пока, к счастью, с успехом.
   

  

Источник: kommersant.ru