Редакция Sk.ru знакомит своих читателей с лучшими проектами в области инноваций в лечении онкологических заболеваний, которые стали призерами биомедицинского отбора «ОнкоБиоМед-2014». Первый рассказ – интервью с победителем конкурса Романом Холоденко, который работает над маркерами, применяемыми в лечении таких онкологических заболеваний как нейробластома, мелкоклеточный рак легкого, меланома, глиома, ряд сарком и ретинобластома.
Роман, расскажите, пожалуйста, как и когда был создан проект, на каких исследованиях в области онкологии Вы решили сфокусироваться и почему?
Фундаментальные исследования функциональных свойств ганглиозидов, сложных молекул липидной природы, проводятся в отделе иммунологии «Института биоорганической химии» РАН («ИБХ РАН») уже около 30 лет. Эти молекулы имеют разнообразные свойства, но в нашей группе основным направлением работы является изучение роли ганглиозидов в опухолевом процессе. Около пяти лет назад руководитель подразделения предложил мне придумать и развить свою тему в рамках нашего направления исследований, в общем, этот момент можно считать началом проекта.
Холоденко проводит исследования в отделе иммунологии "ИБХ РАН" (здесь и далее фото Р. Холоденко)
Основными критериями для выбора темы были четкая сфокусированность на конкретной молекуле, фундаментальная значимость, но в то же время очевидная возможность практического применения результатов исследований. Интересные результаты предварительных экспериментов и анализ современной научной литературы позволил выбрать в качестве кандидатной молекулы ганглиозид GD2. Подготовленные нами заявки по этой теме на конкурсы РФФИ и ФЦП “Кадры” были поддержаны, что позволило начать исследования.
Почему Вы озаботились вопросом создания маркеров, какую проблему хотите адресовать, какие виды опухолей поможет в перспективе выявлять ваша технология? Ваш приоритет – ювенальные раки, в чем их особенность?
Ганглиозид GD2 крайне интересная молекула, специфично локализованная на поверхности клеток многих типов рака. Эксперты ставят ее на 6 место по потенциалу применения в таргетной терапии среди всех онкомаркеров, локализованных на поверхности клеток. Ганглиозид GD2 является маркером около 10% всех онкологических заболеваний, среди которых нейробластома, мелкоклеточный рак легкого, меланома, глиома, ряд сарком, ретинобластома. Следует отметить, что терапия этих заболеваний стандартными методами сильно ограничена. В ряду GD2-позитивных опухолей, выделяется нейробластома, наиболее частое злокачественное новообразование в раннем детском возрасте (около 15% от всех онкологических заболеваний в возрасте до 5 лет). В 90% случаев нейробластому диагностируют на 3-4 стадиях. В этом случае используют комбинированную терапию, приводящую к серьезным побочным эффектам. Но даже для такой комплексной терапии характерна низкая эффективность. 5-летняя выживаемость пациентов с 4 стадией нейробластомы при стандартном лечении составляет не более 20-25%. Поэтому, безусловно, необходимы новые более эффективные и деликатные способы лечения этого заболевания.
Несмотря на всю перспективность и необходимость противоопухолевой таргетной терапии, направленной на онкомаркер GD2, а также многочисленные клинические испытания моноклональных антител к GD2, которые ведутся уже более 30 лет, в клинике нет ни одного одобренного препарата на основе моноклональных антител. Причинами такой ситуации являются ограниченная противоопухолевая активность и достаточно серьезные побочные эффекты имеющихся антител, специфичных к ганглиозиду GD2. Что, в свою очередь, связано со свойствами GD2-позитивных раков (моноклональные антитела малоэффективны против плотных солидных опухолей), а также со слабым знанием структурных и функциональных особенностей самого ганглиозида GD2 в опухолевых клетках.
Менеджер по развитию проекта Ирина Холоденко
В своей работе мы доказали ранее не изученную способность ганглиозида GD2 запускать “самоубийство” опухолевых клеток под действием GD2-специфичных антител in vitro и in vivo. Вероятно, это основной механизм противоопухолевого действия GD2-специфичных антител. В связи с этим становится возможным использование GD2-связывающих фрагментов антител, выступающих лигандами запуска клеточной гибели в опухолевых клетках. Использование фрагментов антител позволит значительно увеличить противоопухолевую эффективность и снизить побочные эффекты. Наш подход, основанный на использовании функциональных свойств ганглиозида GD2, ранее в мире не использовался, и мы обоснованно надеемся, что он сможет сделать эту таргетную терапию действительно эффективной.
Нам еще многое предстоит сделать, чтобы максимально приблизиться к созданию эффективного препарата. Но уже сейчас полученные нами соединения проявляют более высокие противоопухолевые эффекты по сравнению с известными эффекторными молекулами, как на клеточных линиях, так и в мышиной модели рака. Также есть понимание, что мы на правильном пути, который действительно является новым и основан на наших собственных исследованиях. Мы имеем достаточно четкое представление о том, что необходимо сделать для реализации поставленной цели и о сложностях, которые нужно преодолеть.
Роман, расскажите, пожалуйста, о команде проекта. А также, какую роль в вашем проекте играет «ИБХ РАН»?
В области экспериментальной биологии любое исследование является “командной игрой”, и любая даже хорошая идея останется нереализованной без дружного и сильного коллектива. У нас получилось создать такую команду, в которую входят как опытные исследователи, так и молодые ученые. Интересным образом получилось, что всех нас кроме общих научных интересов, объединяет также и общее образование, а именно биологический факультет МГУ, хотя какого-то специального отбора по этому критерию не было.
Роман Холоденко с дипломом победителя "ОнкоБиоМед -2014"
Хотелось бы отдельно отметить, наших двоих молодых ученых, у которых мне повезло проводить научное руководство сначала на курсовых и дипломных работах, а сейчас на диссертационных. Без их интенсивной и неформальной работы наше исследование было бы совсем на другом уровне. Эти действительно умные и талантливые ребята сделали многое, и было бы замечательно, если они продолжат участие в этом проекте. Наши исследования проводятся в Институте биоорганической химии, в котором работают профессионалы очень высокого уровня и на разных этапах исследования нам помогали коллеги из института, что было максимально полезно. Также развитию проекта способствует коллаборация с иностранными лабораториями. Мы очень рады, что в нем участвует профессор Евгений Пономарев, заведующий лабораторией в Университете Гонконга, до этого много лет проработавший в США в NIH (National Institute of Health) и Гарварде.
Что Вам дало участие в конкурсе «ОнкоБиоМед-2014» и что Вы ожидаете от сотрудничества со «Сколково»?
Участие в конкурсе «ОнкоБиоМед-2014» в первую очередь позволило нам представить наш проект широкой аудитории специалистов в области онкологии, и их высокая оценка дала уверенность в собственных силах. Безусловно, важным для нас является возможность претендовать на мини-грант Сколково, это финансирование помогло бы нам закончить исследования по созданию прототипа препарата, поскольку для проведения исследований в нашей области необходимы серьезные финансовые затраты на реактивы и поддержание приборной базы. Также мы понимаем, что в дальнейшем для развития проекта, проведения доклинических и клинических испытаний, потребуется поиск значительного инвестирования, мы надеемся, что сотрудничество со Сколково будет этому способствовать. В настоящий момент мы работаем над получением статуса участника Сколково.
Роман Холоденко с техническим директором проекта Игорем Дорониным
Какие еще перспективные исследования вы думаете начать, в том числе при поддержке «Сколково»?
Сейчас мы сосредоточены на реализации задач данного проекта. В то же время у нас есть идеи для развития новых научных направлений, которые в будущем могли бы улучшить терапию онкологических заболеваний. Одним из них является создание клеточной системы адресной доставки противоопухолевых препаратов. Известно, что если очаг опухоли локализован далеко от сайта введения, то к нему доходит минимальное количество внутривенно введенного препарата. Он сорбируется в печени, почках, циркулирует в крови и в результате большей частью выводится из организма, не достигнув цели. Разрабатываемые в последнее время системы адресной доставки (наночастицы, липосомы) не могут полностью решить данную проблему. Наша идея состоит в том, чтобы модифицировать определенные клетки организма, которые имеют тропность к опухоли, таким образом, чтобы они продуцировали белки, обладающие противоопухолевым действием. То есть, эти модифицированные клетки при введении в организм будут идти избирательно к опухоли, встраиваться в ее микроокружение и секретировать белки, специфично убивающие опухолевые клетки, например фрагменты GD2-специфичных антител. Этот подход не является фантастическим, фундаментальная научная база под него есть. Но это планы, в первую очередь нам нужно максимально развить текущий проект.