В середине апреля Фонд «Сколково» и учредители Галеновской премии, одной из самых престижных международных наград в области биомедицины, подписали меморандум о взаимопонимании. Цель соглашения – укрепить сотрудничество для содействия развитию фармакологических исследований и инноваций в сфере биомедицинских технологий в России. По словам генсека Prix Galien Russia Фредерика Бушесеша, «российские ученые нередко проводят уникальные исследования, которые подчас остаются без надлежащего финансирования и так и не выходят на международный уровень. Благодарю сотрудничеству со «Сколково» лучшие российские исследования в области биотехнологий окажутся в центре внимания, а наиболее достойные и качественные проекты получат соответствующую финансовую помощь».
Впервые Галеновскую премию в России вручили в прошлом году. Большинство состязавшихся в номинации «Лучшее исследование в России» команд были резидентами Фонда «Сколково». Победа досталась Александру Соболеву и Андрею Розенкранцу из Института биологии гена РАН, а также Владимиру Лунину из НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Гамалеи за разрабатываемую ими технологию модульных нанотранспортеров (МНТ), способную многократно повысить эффективность лекарства. Коммерциализацией разработки занимается сколковская компания «Транслек», образованная в 2011 году.
Предлагаемый научной группой подход предусматривает целевую доставку активного вещества не просто внутрь живой клетки, а в наиболее чувствительную ее часть – клеточное ядро. Результативность методики нашла документальное отражение в ведущих мировых специализированных изданиях. В частности, присоединение таких противораковых средств, как фотосенсибилизаторы и радионуклиды, способно резко, в некоторых случаях до трех тысяч раз, увеличить эффективность их действия (Cancer Res. 2006, 66: 10534-10540; BioEssays, 2008, 30: 278-287). Эксперименты по использованию МНТ для доставки лекарства in vivo при системном введении приводит к торможению роста опухоли на 94% по сравнению с лекарством без нанотранспортеров (Int J Nanomedicine. 2012;7:467-482). Через 3 месяца после лечения три четверти мышей в группе, которой вводили лекарство, присоединенное к МНТ, были живы, по сравнению с 20% в группе, которая получала только одно лекарство (Int J Nanomedicine. 2012;7:467-482).
В лаборатории компании «Транслек» в Институте биологии гена. Мультифотонный микроскоп META LSM510. Фото: «Транслек»
«Мы работаем в области адресной доставки лекарств (targeted drug delivery). Это направление весьма актуально, так как большинство имеющихся в настоящее время лекарств не обладает специфичностью к больным клеткам, а значит, способно повреждать и здоровые клетки. Исследователи в лабораториях и научных центрах по всему миру пытаются решить схожую задачу: как сделать так, чтобы оно проникало не во все клетки организма, двигаясь во многом вслепую, а било точно в цель и сводило к минимуму побочные эффекты. Так, существующие противораковые лекарственные соединения, в том числе применяемые в клинике, обладают низкой специфичностью и недостаточной эффективностью, что ведет к токсичности самого лечения для организма пациента и малому терапевтическому эффекту, - пояснил смысл разработки в интервью sk.ru гендиректор компании «Транслек» Алексей Уласов. - Мы предлагаем использовать особые переносчики лекарства, искусственные белки, для воздействия на клетки-мишени, главным образом раковые, с учетом высокой социальной значимости этого направления. Причем, что важно, транспортеры могут доставлять активное вещество в ту часть больной клетки, где их действие будет максимально, например, в клеточное ядро, где находится ДНК. Повреждение ДНК позволяет значительно эффективнее убивать раковые клетки».
У «Транслека» к настоящему времени есть несколько работающих молекул-прототипов с доказанным действием как на клетках, так и на животных. Молекула-переносчик, находящаяся на самой продвинутой стадии разработки, состоит из 4-х модулей. Первый связывается с клеткой-мишенью и обеспечивает попадание конструкции внутрь клетки, путем рецептор-опосредованного эндоцитоза. Второй модуль позволяет выйти из эндосом в цитоплазму. Третий модуль, содержащий так называемый сигнал ядерной локализации, обеспечивает прохождение лекарства и его транспортера в клеточное ядро. Последний, четвертый, модуль соединяет воедино части всего комплекса. По словам Уласова, «красота всей конструкции – в возможности варьировать, добавлять различные модули, меняя тем самым, тип клеток-мишеней и спектр доставляемых в них веществ».
Анимационный ролик про технологию МНТ. Copyright: Динара Гилязова, Андрей Розенкранц и Александр Соболев.
Со временем базовая технология модульных нанотранспортеров может дать несколько ответвлений, как медицинских, так и внемедицинских, не исключает доктор биологических наук, профессор Александр Соболев. В Институте биологии гена он заведует лабораторией молекулярной генетики внутриклеточного транспорта, на базе которой создана и функционирует компания «Транслек». «Нанотранспортер – это не лекарство и даже не средство доставки какого-то конкретного препарата. Это платформа, которая может доставлять разные лекарства в разные точки внутри самых разных клеток. Мы могли бы, если соответствующие предложения будут финансово поддержаны, развивать аналогичные системы доставки для лечения, например, фиброзов или некоторых инфекционных заболеваний, вызываемых внутриклеточными микроорганизмами. Наша платформа может дать инструментарий для немедицинских исследований. Словом, есть разнообразные варианты трансформации базовой технологии с хорошими перспективами коммерциализации. Но самые первые шаги требуют инвестиций, поэтому мы заинтересованы в «Сколково».
«Транслек» - не единственный резидент биомедицинского кластера, разрабатывающий платформенные решения для адресной доставки лекарств в органы и ткани. В частности, «БАЙНД (РУС)», российское подразделение базирующейся в Кембридже, в США, BIND Therapeutics Inc, совместно с материнской компанией занимается разработкой и коммерциализацией препаратов адресного и программируемого действия на основе платформы «Медицинская наноинженерия». Разработчики назвали этот класс высокоселективных препаратов аккуринами. Речь идет о наночастицах размером около 100 нанометров (1 нанометр – 1 миллиардная часть метра), состоящих из нескольких слоев, в том числе полимерной матрицы. В ней заключено активное вещество, и она дает возможность регулировать время высвобождения активного ингредиента.
На первый взгляд, звучит очень похоже на то, чем занимается «Транслек», но на деле отличий у двух подходов больше, чем сходства, разъясняет Алексей Уласов: «И у нас, и у «БАЙНД (РУС)» есть направленная доставка в клетки-мишени за счет связывания с молекулами (рецепторами), которые находятся на поверхности таких клеток. Отличия состоят в том, что «БАЙНД (РУС)» доставляет с помощью своей технологии лекарство внутрь клетки, в цитоплазму, в то время как наши транспортеры доставляют переносимое вещество не только внутрь клетки, но и далее - в наиболее чувствительную часть (компартмент) клетки – клеточное ядро, где находится ДНК. Соответственно, есть отличия в том, что мы доставляем, в типе переносимого лекарства. У нас – это молекулы (изотопы с короткой длиной пробега испускаемых частиц и другие), которые способны эффективно убивать клетку, только будучи в ядре. У «БАЙНД (РУС)» переносимое вещество (доцетаксел) действует в цитоплазме, и тут выходит на первый план именно снижение токсичности для нормальных клеток за счет придания специфичности. В то время как у нас разработка не только позволяет снизить токсичность за счет придания специфичности, но и усилить эффективность действие вещества благодаря его доставке в клеточное ядро».
Торможение роста опухоли при использовании МНТ для доставки лекарства при системном введении ин виво. Черная линия - рост опухоли без лечения. Синяя линия - рост опухоли при введении одного лекарства. Красная линия – рост опухоли при введении лекарства, присоединенного к МНТ. Черными стрелками показано введение лекарства (одного или присоединенного к МНТ).
Дальше всего исследователи из «Транслека» продвинулись в доклинических исследованиях терапии глиобластомы (эффективных методов лечения этой наиболее частой и агрессивной формы опухоли мозга нет, а применяемые виды терапии продлевают жизнь пациента в среднем на несколько месяцев) и рака мочевого пузыря, который занимает одно из первых мест по частоте распространения в России и в мире и также характеризуется высокой смертностью. Первый проект сколковский стартап вот уже несколько лет реализует совместно с Медицинским центром университета Дьюка в США, второй, стартовавший в минувшем году, - в сотрудничестве с Московским научно-исследовательским онкологическим институтом имени Герцена.
В России мыши в дефиците
Идея использовать модульные конструкции для того, чтобы убивать «плохие» клетки, сохраняя «хорошие», родилась в 1990-ые годы, самое неудачное время для занятий наукой в России, рассказывает доктор биологических наук профессор Александр Соболев. Помимо заведования лабораторией в ИБГ РАН, он работает на кафедре биофизики биологическом факультета МГУ им М.В.Ломоносова. «Идея теплилась, теми силами, которые у нас были, мы пытались решать возникавшие научные задачи. В активную практическую фазу работы перешли после того, как стали поступать иностранные гранты».
Разрабатываемой в ИБГ технологией (прямых аналогов на мировом рынке у нее нет, уверяют в компании «Транслек») первыми заинтересовались голландцы. Российские биологи получили трехлетний грант от Общества по фундаментальным исследованиям Нидерландов (это отдаленный аналог нашего РФФИ, отмечает профессор Соболев). «Мы вели совместные работы с университетом Утрехта и имели возможность воспользоваться их инфраструктурой, что особенно важно, с иммунодефицитными животными. Таких животных в то время в России в доступе практически не было, да и сейчас они в большом дефиците. Тогда нам удалось провести достаточно полные доклинические исследования некоторых вариантов эпидермоидных раков».
Вскоре исследования Соболева и его коллег в области МНТ обратили на себя внимание американских специалистов из Медицинского центра университета Дьюка, который из года в год неизменно входит в десятку лучших частных вузов США. Национальные институты здравоохранения (National Institutes of Health) выдали 5-летний грант исследования в области терапии глиобластомы. По словам Александра Соболева, «недавно в «Транслеке» получили первые данные, полученные на основе исследований на лабораторных животных, и, судя по этой информации, конструкция работает». Второй проект, совместные с МНИОИ имени Герцена доклинические исследования для лечения поверхностного рака мочевого пузыря, финансируется за счет российского контракта, выданного Минпромторгом. От Фонда «Сколково» биологи получили минигрант в 5 млн рублей, который был отчасти потрачен на оплату работ по доклиническим испытаниям за рубежом.
Лауреаты премии Галена-2013 (слева направо): Владимир Лукин, Александр Соболев, Андрей Розенкранц. Фото: «Транслек»
Каковы, по его мнению, основные проблемы, тормозящие внедрение перспективных научных разработок в России? Прежде всего, регулирующий госзакупки Федеральный закон № 44-Ф3. «Этот документ полностью лишает исследователей гибкости в работе. Помимо того, что мы теперь должны составлять план закупок на год, закон увеличивает время ожидания уже заказанных реагентов и материалов, до 3-4 месяцев. Все это не способствует эффективности». Для сравнения: в США от заказа реактива до прибытия в лабораторию курьера проходит в среднем трое суток, а если речь идет об экспресс-доставке, то одни сутки.
Вопрос покупки необходимых для работы материалов и пересылки реагентов и биобразцов через границу, и шире – всей научной логистики - головная боль не только для государственных научных организаций, вынужденных работать в соответствии с положениями Федерального закона № 44-Ф3, но и частных компаний, биомедицинских стартапов вроде «Транслека». Сотрудничество с университетом Дьюка предполагает перемещение биоматериалов из России в США и обратно. «Одно из преимуществ наших белков в том, что их можно высушить (лиофилизировать) и хранить, перевозить через границу в виде лиофилизированного препарата, - рассказывает Алексей Уласов. - Самый быстрый и надежный способ – лично доставить материал в США. Как-то мы пробовали отправить его по почте. Официальное таможенное оформление заняло 2 месяца, а бумаги из официальной переписки составили толстую стопку».
Еще один проблемный участок – практически полное отсутствие в России наиболее востребованных в биомедицинских исследованиях иммунодефицитных животных. У так называемых голых мышей искусственно подавлена иммунная система, что позволяет прививать им человеческие раковые клетки. Для таких животных надо создать специфические условия, грызуны требуют особого обращения и потому более дорогие. «Для ученых крайне важно иметь особые животные (ортотопические) модели, которые были бы приближены к заболеванию, лекарство от которого пытаются создать, например, в случае с онкологией – к тому или иному типу человеческого рака. В России до сих пор не создана инфраструктура для того, чтобы обеспечить передачу научной разработки от лабораторного стола до больничной койки, - сетует Александр Соболев. – Насколько я знаю, Фонд «Сколково» пытается сдвинуть с мертвой точки ситуацию с иммунодефицитными животными в России. Похожие же попытки предпринимает и Биофонд РВК».
Это сокращенная версия материала. Полностью он будет опубликован в одном из ближайших номеров журнала SkReview.